Há cinco anos atrás Carl Johnson escapou das pressões da vida em Los Santos, San Andreas... uma cidade em declínio com problemas de gangues, drogas e corrupção. Onde estrelas do cinema e milionários fazem os possíveis para evitar os traficantes e membros dos bandos.
Agora, é o início dos anos 90. Carl tem que voltar à sua casa. A sua mãe foi assassinada, a sua família tem vindo a desfazer-se e os seus amigos de infância estão a caminhar para o desastre.
No seu regresso para o bairro, um par de polícias corruptos culpam-no de homicídio. CJ é forçado a entrar numa jornada que o leva à volta de todo o estado de San Andreas, para salvar a sua família e obter o controlo das ruas.